In Metroid: Other M speelt premiejager Samus Aran zoals altijd de hoofdrol. Dit keer niet alleen ín haar alles verhullende pak, maar ook zonder deze beschermende (en bedekkende) outfit. Hierdoor vertelt de game een verhaal met meer emotionele en menselijke aspecten. Daarnaast slaat het verhaal van Metroid: Other M een brug tussen Super Metroid en Metroid Fusion. In Other M komen we zo meer te weten over het verleden van Samus en haar bijzondere relatie met haar opdrachtgever, Adam.

Metroid: Other M is een Metroid-game die breekt met de Metroid Prime-serie. In plaats van een eerste persoonsperspectief, verschuift de camera in Other M weer ouderwets naar een gezichtspunt achter Samus.